Publikation Prof. C.H. Köhne

Neue Hoffnung für Patienten mit Dickdarmkrebs durch Einführung neuer Antikörper
 
Der Dickdarmkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in der westlichen Welt. In frühen Stadien kann ein Dickdarm- oder Enddarmkrebs durch alleinige Operation geheilt werden.
 
In weiter fortgeschrittenen Stadien hat sich eine zusätzliche Chemotherapie durchgesetzt, die bislang unsichtbare Krebszellen vernichten kann und so die Heilungschancen der Patienten nach Operation weiter verbessert. Die hierfür eingesetzten Chemotherapieregime sind insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die bereits Metastasen, d.h. Tumorabsiedlungen in anderen Organen hatten, entwickelt worden.
 
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Darmkrebs erleben wir derzeit eine stürmische Entwicklung der Verbesserung der Therapiekonzepte und Einführung neuer wirksamer Chemotherapieregime. In den 80iger Jahren haben wir gelernt, daß das seit Ende der 50iger Jahre bekannte Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU) nicht als kurze Infusion, sondern über 24 bzw. 48 Stunden zu applizieren ist und dies mit einem weiteren Medikament, der Folinsäure, zu kombinieren, um damit die Wirksamkeit zu steigern bei gleichzeitig geringerer Rate an Nebenwirkungen.
 
In den 90iger Jahren erlebten wir die Zulassung von zwei neuen Krebsmedikamenten, die zusammen mit der Gabe von 5-Fluorouracil zu einer weiteren Verbesserung der Wirksamkeit führten. Zum einen war dies das Medikament Irinotecan, welches bei 5-FU vorbehandelten Patienten zu einer Überlebensverlängerung führte und schnell einen Einzug in die Erstlinientherapie bei bislang unvorbehandelten Patienten mit Fernmetastasen fand. Das weitere Medikament Oxaliplatin führt ebenfalls wie die Kombination mit Irinotecan zu einer deutlichen Tumorverkleinerung, Verlängerung des rückfallfreien und des Gesamtüberlebens.
 
Zellen des Dickdarmkrebses tragen auf ihrer Zelloberfläche einen Rezeptor, der auch als epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) bezeichnet wird. Über diesen Rezeptor docken verschiedene Proteine an, die dann ein Zellwachstum bewirken können. Wenn besonders viele von diesen Rezeptoren vorhanden sind, kann dies mit einer ungünstigeren Prognose verbunden sein.
 
In der letzten Zeit sind verschiedene Medikamente entwickelt worden, die in diesen Krebszell-Stimulationsprozess eingreifen. Der prominenteste Vertreter ist das Medikament mit dem Namen Cetuximab, welches ein Antikörper gegen den EGF-Rezeptor ist. Dockt nun dieser Antikörper an den Rezeptor an, verdrängt er die Proteine, die normalerweise an diesen Rezeptor anbinden, womit die Tumorwachstum-stimulierende Wirkung unterbrochen wird.
 
In Zellkulturen und jetzt kürzlich auch in klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß Patienten, die auf eine Irinotecan-haltige Chemotherapie resistent waren, durch Zugabe des EGFR-Antikörpers Cetuximab erneut eine Tumorwachstumshemmung oder Tumorverkleinerung erfahren konnten.
 
Tumorzellverbände können bis zu einer Größe von 1 – 3 Mikrometern ohne eigene Blutgefäße wachsen und werden alleine über Diffusion ernährt. Je größer der Tumor wird, um so mehr sind diese Tumorzellverbände abhängig von Nahrungszufuhr, die ein Einsprossen von Blutgefäßen benötigen.Krebszellen sind in der Lage, sich selber diese Blutgefäße zu verschaffen und sich so ein Zellbett aus normalen Zellen anzulegen, die die Krebszellen mit Nahrungsstoffen versorgen.
 
Seitdem sich diese Erkenntnis durchgesetzt hat, erfolgte eine fieberhafte Suche nach Medikamenten, die diesen Mechanismus durchbrechen und quasi durch „Austrocknen“ des Tumors ein Tumorwachstum verhindern. Ein wichtiger Botenstoff für die Bildung von neuen Blutgefäßen ist der vaskulär endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF). Hierbei handelt es sich um ein Eiweiß, welches häufig vom Tumor selbst gebildet werden kann. Bevacizumab ist ein Antikörper, der speziell gegen dieses Protein gerichtet ist und so dessen Wirkung in der Gefäßneubildung wirksam unterdrücken kann.
 
Im Rahmen einer großen klinischen Studie, bei der Patienten mit einem Irinotecan-haltigen Chemotherapieregime mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, zeigte sich, daß durch Zugabe dieses Medikamentes nicht nur die Rate der Wachstumsverkleinerung, sondern auch die Überlebenszeit der Patienten deutlich verlängert werden konnte.
 
Insgesamt gibt es noch eine Fülle von offenen Fragen im Einsatz beider neuer Medikamente, so daß weiterhin intensiv unseren Patienten die Teilnahme an klinischen Studien angeboten wird. Insbesondere ist unklar, welchen Stellenwert Cetuximab und Bevacizumab in der Erst- bzw. Zweitlinientherapie aufweisen, in welcher Sequenz beide Medikamente eingesetzt werden sollten, ob beide Medikamente, wenn sie einmal erfolgreich waren, auf Dauer den Patienten auch in Kombination mit unterschiedlichen Chemotherapieregimen angeboten werden sollten.
 
Insgesamt kann festgehalten werden, daß Patienten von dieser stürmischen Entwicklung profitieren oder zukünftig profitieren werden. Wir stehen erst am Anfang, die uns zur Verfügung stehenden Handwerkszeuge richtig einzusetzen. Darüber hinaus ist mit diesen Medikamenten eine völlig neue Ära in der Krebsbehandlung aufgestoßen, die wir beim Brustkrebs mit dem Einsatz des Medikamentes Herceptin und beim Lymphknotenkrebs mit dem Antikörper Mabthera seit einigen Jahren kennen.
 
Da in Zukunft weitere Substanzen in der klinischen Entwicklung kurz vor ihrem Durchbruch stehen, muß heutzutage unsere Strategie sein, die Tumorerkrankung möglichst lange unter Kontrolle zu halten, damit unsere Patienten von zukünftigen Entwicklungen profitieren können.
 
Weitere Publikationenhinweise finden sie auf der Fachseite der Abteilung Hämatologie und Onkologie, unter der Rubrik Aktuelles/Publikationen.